2026年6月15日，临床肿瘤学二区期刊Discover Oncology发表了由广东省人民医院廖宁教授团队与康惠生物合作的研究论文“Pathogenic germline variants associated with different HER2 expression among breast cancer patients”。该研究基于530例中国乳腺癌患者和98例非癌高危对照（非典型导管增生或有乳腺癌家族史）回顾性队列，首次系统性地探讨了不同HER2表达水平的乳腺癌患者，携带的致病基因变异（即胚系突变）是否存在差异，并揭示了这些差异与治疗效果之间的潜在联系。标志着我国乳腺癌靶向治疗创新研究取得重大突破。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12672-026-05037-6

研究背景：

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，而不同HER2表达水平乳腺癌的治疗方案选择是近几年的研究重点。依据ASCO/CAP 2018的指南更新，乳腺癌的HER2表达水平从原来的两类，HER2-positive和HER2-negative，更新为三类——HER2-zero、HER2-low和HER2-high。

·        HER2-高表达（HER2-high）：传统意义上的HER2阳性乳腺癌，通常对靶向治疗反应良好。

·        HER2-低表达（HER2-low）：IHC 1+或IHC 2+/FISH阴性，过去被归为HER2阴性，近年来因新型抗体药物偶联物（ADC）而备受关注。

·        HER2-不表达（HER2-zero）：完全不表达HER2。

廖宁教授团体既往报到过不同HER2表达水平乳腺癌的体细胞突变特征及临床特征关联研究结果，但不同HER2亚型患者的胚系致病性变异（germline PVs）分布是否存在差异尚不明确。本研究首次在中国人群中系统比较不同HER2表达状态乳腺癌患者的胚系突变谱及其与新辅助治疗反应的关系。

研究结果：

（一）总突变负荷无差异，但通路分布截然不同

研究发现，在每位受检者携带致病/可能致病（P/LP）胚系变异的绝对数量上，乳腺癌患者群体与高危非癌个体之间并未呈现出统计学差异（图一A）。当我们将变异归入BRCA/FANC、HRR、DDR、FANC及Other五大功能簇，也就是将观察角度从“单基因计数”提升至“生物学通路功能”层面时，两组人群呈现显著差异（p value = 0.031，图一B）。乳腺癌患者的变异显著集中于BRCA/FANC通路簇（占比高达57.7%），而与之相对，非癌个体的变异则更多散在分布于FANC（25.0%）及DDR（41.7%）通路。这一发现初看似乎有悖直觉，但也恰恰提示我们，致病性的核心或许不在于“突变有多少”，而在于“突变发生在哪里”。

（二）不同HER2亚型间的功能通路差异

进一步按HER2表达水平拆解后，组间异质性更为剧烈。在变异携带数量上，HER2-高表达组个体携带致病变异的数量显著异于HER2-不表达组（p value = 0.028）及非癌对照组（p value = 0.043）（图一C）。而在不同HER2表达水平的通路分布解构中（图一D），我们有了最有价值的发现：

l  HER2-不表达组与HER2-低表达组呈现“通路趋同”：致病变异富集于BRCA/FANC通路，占比分别为81.8% 和59.6%。

l  HER2-高表达组的变异通路分布谱与非癌高危人群高度拟合，两者间无显著差异。这提示HER2-高乳腺癌的胚系背景可能更接近于普通高危人群

这明确告诉我们：乳腺癌的遗传易感性具有通路趋向性，并非随机的基因损伤。

图一

（三）BRCA/FANC通路的枢纽效应

BRCA/FANC通路是调控DNA链间交联（ICL）及双链断裂修复的核心枢纽，并不是一般的癌症相关通路。在我们对癌症易感基因不断增加认识的过程中，很多基因都在不同的生物学过程中有着不同的功能，也历史性的出现了多个“曾用名”。本研究所采用的泛实体瘤癌症易感基因检测产品中所有BRCA/FANC通路基因均同时具有同源重组修复（HRR）通路和范可尼贫血（FANC）通路的基因名。我们最熟知的乳腺癌易感基因：BRCA1又名FANCS，BRCA2又名FANCD1，二者同为该通路的核心组件。

研究总结：

本研究解析了不同HER2表达水平的乳腺癌患者具有独特的胚系致病变异特征，发现HER2-不表达与HER2-低表达乳腺癌中BRCA/FANC通路胚系致病变异富集明显，可能与治疗耐药相关，而HER2-高表达乳腺癌的遗传背景更接近非癌高危人群。本研究为HER2-低表达乳腺癌的治疗分层与耐药机制提供了新线索。

本次研究结果支持2024 ASCO-SSO指南的建议——乳腺癌患者及高危人群应接受多基因面板胚系检测，而非仅限于BRCA1/2。同时，人群特异性遗传背景在乳腺癌风险评估中的非常重要。研究也提示早期遗传筛查可能有助于预防和早期发现乳腺癌。

作者介绍

廖宁 教授

广东省人民医院乳腺科行政主任 博士生导师

* 美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事

* 国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事

* 美国癌症研究协会（AACR）中国区顾问

* 国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员

* 国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员

* 国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

* 美国 NCCN 乳腺癌指南（中文版）专家组成员

* ST GALLEN 国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员

专业擅长与科研成果

擅长乳腺肿瘤微创手术，专长乳腺癌的早期诊断和化疗、靶向治疗、内分泌治疗等结合的综合治疗，以及晚期、难治性乳腺癌的治疗。第一作者或通讯作者发表论文 30 余篇，承担多项国家自然科学基金、国家自然科学青年基金

参考文献：

Ren Y, Cao L, Ren C, et al. Pathogenic germline variants associated with different HER2 expression among breast cancer patients. Discov Oncol. 2026;17(1):888. Published 2026 Apr 28. doi:10.1007/s12672-026-05037-6